不可否认，毁灭性的神经退行性疾病——阿尔茨海默病至今仍无法治愈。

   如今，全世界有数千万人患有阿尔茨海默病，而开发有效的疾病修饰疗法的尝试仍然停滞不前。截至目前，仅有几种药物可以部分缓解阿尔茨海默病的症状，尚无有效方法能阻止该病的进展，更不用说治愈这种疾病了。

   一直以来，人们都期待能通过研发疫苗的方式，来及早预防阿尔茨海默病，以免被它悄然偷走我们的岁月记忆。

   其实，阿尔茨海默病疫苗的研发始于1997年。在过去的20多年里，世界医学界的科学家们都在为缓解并治愈阿尔茨海默病而不懈努力。

   那么，我们离急需的阿尔茨海默病疫苗究竟是一步之遥还是千里之外呢？

 

逐梦前行

 

   将指针拨回1997年。

   彼时，一位患有阿尔茨海默病的72岁英国妇女成为世界上第一批针对该病进行疫苗实验的人。

   从2000年7月开始，医生们给她和其他大约70名患者注射了一定剂量的疫苗——AN-1792，旨在促使他们的免疫系统攻击并清除那些许多人认为能导致阿尔茨海默病症状的蛋白质团块。

   在这项小型安全性试验取得可喜的结果后，该疫苗背后的制药公司——位于加州旧金山的Elan制药公司在第二年启动了一个更大规模的试验。然而到了2001年夏天，灾难性的结果出现了：二期临床试验中有16位病人出现严重的脑炎，其中包括这位72岁的英国妇女。2002年1月，Elan制药公司停止了这项大型临床试验。

   人们对疫苗的希望似乎也随之破灭，科研人员再次回到最初的起点。

   试验被终止了，但研究并未止步。鉴于AN-1792疫苗具有明显的副作用，且只有20%的接种者会产生高滴度抗体，所以科研人员改变策略，重新设计了新的疫苗——Bapineuzumab。这种疫苗为单克隆抗体，不需要首先诱导人体产生免疫应答便可直接与淀粉蛋白结合，从而降低了脑炎的风险。可是，经过所有三期临床试验发现，相比安慰剂，Bapineuzumab并未改善记忆力或其他认知能力。

   随后，东京神经科学研究所的Yoh Matsumoto和他的同事通过修改控制β-淀粉样蛋白产生的DNA，研制出了新型疫苗。研究人员随后在两种情况下测试了疫苗：一种是预防斑块形成，另一种是在斑块形成后进行治疗。不过，该疫苗在后期临床试验中并未取得成功。

   当然，类似围绕清除淀粉蛋白展开的疫苗研究远不止这些，但大多数努力丝毫不见起色。于是，一批科研人员开始转向以tau蛋白理论为支撑的疫苗研发方向。

 

另辟蹊径

 

   tau蛋白，也称为微管相关蛋白，其主要功能之一便是维持轴突微管的稳定性。

   一旦tau蛋白过度磷酸化，则会导致神经元内缠结的形成，从而导致微管脱落并影响神经递质以及其他物质在神经元内的运输，并逐渐致使突触退化，轴突消失，最后只剩下神经元残存的细胞体。

   而脑内神经元磷酸化tau蛋白高度聚集正是阿尔茨海默病的主要病理特点之一。因此，通过激活免疫系统帮助患者清除病原性的tau蛋白，有望减缓或压制阿尔茨海默病的进展。

   事实上，tau蛋白的免疫疗法有两种：主动免疫和被动免疫。主动免疫是用抗原激活人体的免疫细胞产生对抗某一类型的病原性tau蛋白的抗体，而被动免疫则是直接使用单克隆抗体。

   目前，主动免疫疗法进入临床的有两款疫苗：由生物技术公司Axon Neuroscience SE研发的AADvac-1活性疫苗，以及AC Immune/Janssen制药公司研发的ACI-35。

   如今，ACI-35正在进行1b/2a期的临床试验。而AADvac-1于2019年9月公布的二期临床试验结果显示，注射疫苗的患者中有98.2%对tau蛋白产生了抗体。阿尔茨海默病的几个生物标记的变化显示出趋势，提示AADvac1可能减缓疾病的进展。基于这些结果，Axon目前正在寻找一个经验丰富的全球合作伙伴，以帮助计划和实施下一阶段的临床试验，以便迅速将这种疗法的益处带给更广泛和不断增长的患者群体。

   在被动免疫疗法中，由AbbVie和C2N诊断学公司研发的单抗ABBV-8E12现阶段正在进行II期临床试验，预计2021年7月结束。百时美施贵宝公司（BMS）从生物技术公司IPierian收购的BMS-986168也正处于II期临床试验。

   2019年6月，一条有关“阿尔茨海默病疫苗研制成功”的新闻在国内引发广泛关注。

   彼时，这项发表在Nature子刊npj Vaccines杂志上的新研究取得了令人鼓舞的结果，让人们在不断失望中再次看到了光明和希望。

    “我希望把它当成一项挑战，来看看我们是否能研制出治疗方法。”新墨西哥大学健康与科学部副教授Kiran Bhaskar在过去的十年里一直热衷于研究阿尔茨海默病，他对治疗方法的研究始于2013年产生的一个想法。

   “从这个想法的产生到获得有效的疫苗需要大约五年左右的时间。”Bhaskar表示。他带领团队将目光瞄准了tau蛋白的聚集和沉积，他们使用病毒样颗粒（VLPs）设计出一种新疫苗并在实验鼠身上进行测试。

   “我们找到一些患有阿尔茨海默病的老鼠，给它们注射了疫苗。”参与该项研究的新墨西哥大学博士生Nicole Maphis表示，该疫苗针对一种特定的蛋白质，该种蛋白质在阿尔茨海默病患者的大脑中很常见。

   “我们所做的是追踪到tau蛋白的一个特定区域，这个区域里病理性的tau是红色结构，这在阿尔茨海默病中很常见，我们想制造可以对抗它的疫苗。”Maphis直言。

   该研究的测试结果显示，这些抗体似乎已经清除了病理性tau蛋白，这些病理性的tau蛋白是在阿尔茨海默病患者中发现的神经纤维缠结的组成部分。而且磁共振成像扫描显示，接种疫苗的动物脑萎缩较少，表明疫苗可以减少神经元坏死。

   同时，实验鼠在一系列迷宫测试中的表现表明，注射了疫苗的老鼠表现明显比未注射的更好。尽管如此，该项试验还尚未完全成功。将疫苗用于人身上不仅仍需要数年的时间，还需要花费数十亿美元。

 

仍在路上

 

   阿尔茨海默病疫苗研发20余年来，科研人员屡战屡败，许多药物在晚期临床试验中遭遇失败。仅2002年至2012年间进行的研究，该类药物的试验失败率就高达99.6%。

   为什么阿尔茨海默病疫苗研制如此艰难呢？

   “阿尔茨海默病的发病机理太过于复杂了。”华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心主任John C. Morris曾一语中的地指出。

   你知道吗，在不到5%的情况下，阿尔茨海默病是由一个人的基因标记的特殊变化引起的，这种变化表明这个人最终会得这种病。其他时候，阿尔茨海默病则是由环境、生活方式和遗传因素等共同引起的。换句话说，我们真的不知道是什么导致了这种可怕的疾病。

   虽然阿尔茨海默病出现并被人知晓已百年有余，然而它仍是令科研人员捉摸不透的“最熟悉的陌生人”。

   “当我们的团队十多年前开始研究阿尔茨海默病时，我们的目标是为阿尔茨海默病患者提供更好的治疗方法。”拉瓦尔大学医学院教授Serge Rivest直言。“可如今，我们仍在路上。”

   Bhaskar及其团队对此也持同样的观点。“我们必须确保我们有疫苗的临床版本，才可以在人身上进行测试。”Bhaskar强调，这种疫苗距离问世可能还需要数十年的时间。

   路漫漫其修远，阿尔茨海默病疫苗的研发之路还处于艰难求索之中，但我们仍怀揣梦想，充满希望。

   或许正如哈佛大学神经生物学家Cynthia Lemere所说的那样，“我们的终极梦想就是研制出一种疫苗，在人们20多岁或30多岁的时候给他们接种，从疾病还未开始就防止其发生。”

《科学新闻》 (科学新闻2020年10月刊 破局)