随着年龄的增长，人们不可避免地会忘记一些人和事，比如某个朋友的名字，又或是某个物品存放的位置。

   记忆力衰退本属于衰老的正常现象，就如同皮肤出现皱纹一般。可当记忆减退与阿尔茨海默病（AD）联系在一起，人们就不免开始担心健忘是否是已经患病的征兆。

   自上世纪80年代中期以来，伴随着AD临床和病理研究的不断深入，对AD诊断标准的探索也取得了前所未有的突破：医学界不仅就AD作为一个动态的发展变化过程达成共识，并将生物学标志物纳入诊断标准之中。

   30多年来，对AD诊断标准的不断求索，使得人们对这一疾病前驱期的尽早干预成为了可能，从而对延缓疾病的发生发展产生了重要作用。

 

NINCDS-ADRDA：开创诊断标准的先河

 

   1984年，美国国家神经病及语言障碍和卒中研究所——阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）发布了首个国际公认的AD诊断标准，即人们熟知的“NINCDS-ADRDA诊断标准”。

   这一诊断标准包括痴呆的诊断标准和AD的诊断标准两部分内容，其中分为三个等级：“很可能AD”（probable AD）、“可能AD”（possible AD）以及“确定AD”（definite AD）。

   鉴于当时没有可以利用的生物学标志物，因此医生的诊断基本依赖于病史、临床经验及神经心理测验。通常来说，在诊断过程中，医生要先凭借病史采集、临床查体、神经心理评估诊断痴呆，然后排除引起痴呆的其他原因，诸如脑血管病、神经系统肿瘤等疾病，最后才可以诊断为“可能AD”或“很可能AD”。而想要做出“确定AD”的诊断，则需要在患者死亡后进行尸检，只有在发现老年斑和神经元纤维缠结等AD特异性病理改变后才能下此结论。

   大量临床病理研究证明，NINCDS-ADRDA标准对“很可能AD”的诊断敏感度高达81%，特异性达到70%。正因如此，这一诊断标准一经发布，就被广泛应用于临床研究当中。

   其实不难看出，NINCDS-ADRDA标准诊断AD的核心就是排除法，这就不可避免地存在一些弊端，从而限制了其进一步应用。

   比方说，NINCDS-ADRDA标准诊断只把AD当成痴呆的一种亚型，既没有包括AD的前驱期及无症状期，也没有区分AD与其他类型痴呆。这就容易导致将非AD痴呆病例误诊为AD病例，从而影响相关科学研究的准确性、合理性和科学性。

 

IWG ：生物学标志物初登场

 

   为解决NINCDS-ADRDA诊断标准存在的弊端，2007年，国际工作组（IWG）对NINCDS-ADRDA标准进行了完善，并在Lancet Neurology杂志上发布了一份全新的AD科研用诊断标准的概念性框架，简称“IWG诊断标准”。

   与23年前横空出世的NINCDS-ADRDA诊断标准相比，这份新标准有两个显著进步：将AD视为一个动态的发展变化过程，以及首次将生物学标志物纳入AD诊断标准。

   首先，IWG标准不再将AD简单地当作一个独立的疾病单元，而是将其看作是一个连续的疾病过程。由此首次提出了轻度认知障碍（MCI）的概念——即介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，并将MCI归入AD诊断。

   “越来越多的研究结果表明，在痴呆前期甚至更早的临床前期，即使未出现临床症状，脑中也可以出现AD病理改变，在这一阶段对疾病进行干预治疗将会有更好的治疗效果。”来自首都医科大学宣武医院神经内科的王小琪等人在研究中指出。

   其次，IWG标准首次将生物学标志物纳入AD诊断。也就是说，从此以后AD诊断成为了一种临床生物学诊断，而不再是之前的临床病理学诊断。

   IWG标准进一步指出，在具备两个必要特征的前提下，AD诊断就可以不需要尸体解剖的病理改变并且独立于痴呆诊断。第一个特征是核心的临床特征标准，即情景记忆损害；第二个特征是存在AD相关的生物学标志物，包括结构磁共振（MRI）扫描、正电子发射型计算机断层显像（PET）神经分子影像、脑脊液的β淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白（T-tau或P-tau）分析。

   当然，作为发展初期的诊断标准，IWG标准也存在自身的局限性。例如，它仅关注了典型的AD，并且没有对生物学标志物的可靠性做进一步探索。

   于是，2010年，在此版本诊断标准的基础上，IWG又进一步提出了几个有关AD的新兴概念，如preclinical AD、prodromal AD、typical AD、atypical AD、Pathophysiological markers 以及 topographical markers等。2010版IWG标准提出，AD临床前期包括两个状态，无症状高风险状态AD以及症状前AD。前者是指患者存在阿尔茨海默病病理的生物标志物，但无临床症状或体征；后者是指一些个体携带最终会完全外显的常染色体显性遗传的AD单基因突变，不可避免地会临床表现AD症状。

 

NIA-AA：诊断标准史上的飞跃

 

   2009年，美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）向AD诊断标准研究发起挑战，启动了更大范围的修订，希望能制定出一个既可以反映病程发展特点，又同时适用于临床和科研的AD诊断标准。

   这场旷日持久的修订足足持续了两年。直到2011年，NIA-AA才终于在Alzheimer and Dement杂志上发表了一个新的AD诊断标准——“NIA-AA诊断标准”。

   新标准将AD的病程分为临床前无症状期、AD源性MCI阶段以及AD源性痴呆三个阶段，并针对每一阶段分别制定了相应的诊断标准。

   NIA-AA诊断标准发布后立刻引发了广泛关注，这得益于它具备两个极为突出的特点：一是将AD临床前无症状阶段纳入了AD，使得AD的诊断大大前移；二是更加重视生物学标记物对诊断的价值，并进一步拓展了新的生物学标志物。

   在NIA-AA诊断标准中，生物学标志物被分为两大类。一类是反映淀粉样蛋白累积的生物学标志物，包括脑脊液中的Aβ42减低和PET检测异常淀粉样蛋白示踪剂滞留；一类是反映神经元损伤的生物学标志物，包括脑脊液中的tau蛋白升高、PET扫描示颞顶叶皮质氟化脱氧葡萄糖摄入减少以及结构性MRI扫描示颞顶叶萎缩。根据这两类生物学标志物检测结果的不同，AD临床前期可分为3期，而MCI和痴呆期可分别分为“高度可能”“中度可能”和“不太可能”3个等级。

   相较于最初的NINCDS-ADRDA诊断标准，NIA-AA标准同样将AD看作是一个连续的疾病过程，但它整合了不同阶段的诊断标准，从而为AD诊断赢得了时间，有利于AD药物治疗临床实验被试人群及时期的正确选择，因而这一诊断标准被认为是AD诊断史上的一次飞跃。

 

IWG-2：统一的二维诊断法

 

   在2007和2010年版本的IWG诊断标准基础上，2014年，IWG再一次修订发布了新的诊断标准，即“IWG-2诊断标准”。

   这一标准延续了IWG标准的大体结构，仍然坚持只要满足了一个核心临床诊断标准和至少一种AD病理相关的生物学标志物改变即可诊断AD的诊断标准。但与此前的诊断标准相比，IWG-2标准也有一些先进之处，比如IWG-2标准进一步细化了生物标记物的分类以及权重。

   IWG-2标准提出Aβ1-42不能单独作为诊断标记物，必须与T-tau或P-tau联合，而NIA-AA标准只强调了Aβ和tau的不同含义，但给予了相同的地位。它还首次将生物学标记物划分为诊断标记物和进展标记物，结构MRI和FDG-PET为疾病的进展标记物，可用于预测MCI向AD的转化，同时将致病基因突变纳入诊断标记物。

   在NIA-AA标准中，AD前驱期与AD痴呆期的分界并不是完全清晰的，也就是说在无法明确做出AD分期的情况下，NIA-AA标准就无法发挥作用。但 IWG-2标准的特别之处在于，其可以提供一个统一的二维的诊断方法，即可使用相同的诊断标准而不用考虑认知功能损伤的严重程度，这就提供了一个适用于整个连续病程中所有临床分期的统一标准。

 

永不止步的探索

 

   从NINCDS-ADRDA标准到IWG标准，再到NIA-AA、IWG-2标准，30多年间，医学界对于AD诊断标准的发展与完善从未止步，并且永不会停止前行。

   近年来，虽然一些新的生物学标志物尚未被纳入AD诊断标准，但它们已经进入了医学研究者的视线，并被持续关注。比如，研究发现AD患者体内的Aβ寡聚体增多，而超灵敏技术的出现为Aβ寡聚体应用于临床带来希望；突触标志物成为一种新的生物学标志物；突触前蛋白SNAP25在痴呆前期患者的脑脊液中会升高……持续深入和完善AD相关诊断标志物的研究，将有助于临床诊断极早期AD，为治疗尽可能争取时间。

   与此同时，随着基因检测技术的飞速发展，将这项新兴技术应用于AD诊断也成为一个新的思路。例如，研究人员就发现APOEε4或许是一个散发性AD易感基因，其在人群中分布的多态性与AD发病危险性具有相关性。携带有一个APOEε4等位基因的人罹患AD的风险是非携带者的3倍，而携带有两个APOEε4等位基因者的AD痴呆风险更是高达14倍。

   除此之外，一些过去难以想象的诊断方法也陆续出现，它们都为AD的早期诊断提供了更多可能性。

   2019年，来自美国明尼苏达大学的研究人员将阿尔茨海默病患者视网膜的光散射变化与健康人进行对比，通过扫描患者眼睛找到了少量蛋白，该蛋白可在大脑中聚集成簇并形成斑块，是疾病进展的早期征象。进一步的试验表明，该技术在AD的早期阶段具有更高的敏感性，可能对治疗AD起到巨大的推动作用。

   不断涌现的AD诊断标准在取得重大进步的同时，也还存在很大的改进空间。比如，当前的生物学标志物的敏感度及特异度究竟有多高？新标准是否真的适用于临床实践？新的AD检测方法究竟能否被推广至经济、医疗水平相对较低的地区？在AD发病率逐年上升的情况下，这些难题亟待被攻克。

   期待通过研究人员的不懈努力，适用于基层医院、可用于AD早期临床诊断的生物学标记物及其联合方案尽早出现，从而为患者带去希望。

《科学新闻》 (科学新闻2020年10月刊 破局)